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    百年细胞治疗史,CAR

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      来源:北海市某某企业管理咨询业务部  更新时间:2025-07-11 02:25:26  【打印此页】  【关闭】

    百年细胞治疗史,CARCAR-T未来如何突破?百年

    2022-09-08 11:08 · 生物探索

    2021 年是中国细胞治疗领域的元年,时至今日,细胞6 款产品获得 FDA 批准,治疗3 款在中国上市。CAR基于已发布的百年 2022 年上半年财报[1-4],CAR-T 细胞治疗全球总销售额已超 10 亿美金。细胞

    2021 年是治疗中国细胞治疗领域的元年,时至今日,CAR6 款产品获得 FDA 批准,百年3 款在中国上市。细胞基于已发布的治疗 2022 年上半年财报[1-4],CAR-T 细胞治疗全球总销售额已超 10 亿美金。CAR

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    CAR-T 细胞制备流程包括以下几个步骤:
    ① 抽取血样,百年白细胞分离;
    ② 在 GMP 环境下,细胞准备 CAR 基因,进行 CAR 基因转导,获取 CAR-T 细胞
    ③ CAR-T 细胞扩增,纯化,并进行质量控制检查;
    ④ 运送回治疗机构,病人先进行淋巴细胞清除化疗,再输注 CAR-T;
    ⑤ CAR-T 细胞识别并杀伤癌细胞。

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    Cancers 2021, 13, 5181(原始图来自于 NCI-NIH)[5]

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    血液肿瘤

    CAR-T 细胞治疗,彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗结果。CD19 CAR-T 临床适应症主要为难治性大 B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病等,BCMA CAR-T 则针对多发性骨髓瘤。

    CAR-T 总体反应率在 52-85%,完全应答率达到 33-59%[5-7],优于单克隆抗体药物(如Tafasitamab)、小分子抑制剂(如Selinexor)、ADC 药物(如Polatuzumab vedotin)等。

    目前 FDA 已经批准了六款 CAR-T 细胞治疗产品,具体数据参考下表。

    1662606862849299.png

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    实体瘤

    针对实体瘤(如肝细胞癌、胃癌、黑色素瘤、前列腺癌、卵巢癌等),目前虽然进行了数百项 CAR-T 临床研究,比如 Mesothelin(29 项),HER2 和 GD(各 26 项),GPC3(23 项)CEA 和 CLDN 18.2(各 10 项),除去 CLDN 18.2(科济 CT041)取得 ORR 48% 的疗效,其余靶点大多无应答[8]。

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     可及性

    目前 CAR-T 细胞治疗依然采用个体化生产,产能有限、生产周期长,且成本高昂,影响患者可及性。

    治疗相关副作用

    作为免疫治疗产品,CAR-T 存在免疫相关一些副作用,包括细胞因子风暴(CRS)和神经毒性等,如上表统计 6 已经上市产品[5-7]。此外,脱靶毒性等也是不能忽略的问题。

    原发性耐药

    部分肿瘤细胞对于 CAR-T 治疗不敏感,无法产生消退。

    复发问题

    从长时间看,细胞治疗产生消退的患者,如多发性骨髓瘤 50% 以上会复发(无进展生存期小于 12 个月)[7]。

    7.png

    CAR-T 面临的挑战(Front. Immunol. 11:569117)[10]

    实体瘤

    目前 CAR-T 治疗实体瘤,应答率和有效率都极低,相关机制讨论中,涉及缺乏特异性肿瘤相关抗原,物理屏障阻隔 CAR-T 穿透入实体瘤内部,恶劣的肿瘤微环境诱导 CAR-T 功能耗竭等。

    图片Molecular Therapy (2020)

    除了以上挑战之外,CAR-T 细胞的质量控制,临床前试验模型的缺乏等也是研发和临床申报中广泛面临的问题。

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    现货型 CAR-T 解决可及性问题

    现货型 CAR-T 的优势:
    1. 可提前制备,直接使用;
    2. 可批量生产,降低成本;
    3. 产品质量与患者个体状况无关。

    现货型 CAR-T 的开发策略:

    宿主同种异体 T 细胞识别未修饰 T 细胞上不匹配的人类白细胞抗原(HLAs),引起排斥反应。一些宿主 NK 细胞也可能感觉到不匹配的 T 细胞上某些宿主 HLAI 类分子的缺乏,促进排斥。现货型 CAR-T 主要开发逻辑是阻断移植排斥反应。

    常用的策略包括:
    ▲ 敲除引起移植排斥反应的 HLA 分子;
    ▲ 过表达 HLA-E/G 或 CD47;
    ▲ 在现货型 CAR-T 细胞上保留 HLA-C 和非经典的 HLAI 类分子;
    ▲ 主动的方法可以通过非选择性抑制宿主免疫(清除宿主淋巴细胞,包括 CD52/CD38 单克隆抗体和 FOLFOX);
    ▲ 选择性消除激活的同种异体反应性淋巴细胞。

    1662606970711368.png

     现货 CAR-T 开发策略[11]

    但现货型 CAR-T,基因敲除可能会引起 T 细胞染色体异常[13],存在安全性问题,该技术的先驱 Cellectis 和 Allogene 多次被叫停临床研究。

    CAR-M、CAR-NK 等多种 CAR 细胞

    除了 CAR-T 之外,使用 CAR 武装另外一个免疫效应细胞(NK 细胞)也成为研究热点。CAR-NK 有多种优势,比如对移植排斥反应天然抵抗,可以使用脐带血干细胞分化产生 NK 细胞,因而天然具有现货型 CAR 细胞的特征;体内半衰期短,可以降低毒副作用的考量。不过,现在只有 30 多个临床开展,还没有获得令人振奋的临床结果,开发尚需时间。

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    Nat Rev Cancer . 2021 Mar;21(3):145-161.[13]

    CAR-M 巨噬细胞是抗原递呈细胞,CAR-M 增加抗原递呈能力,激活体内的 T 细胞,从而发挥抗肿瘤活性。但其临床有效性也同样需要时间来检验。

    无论是 CAR 基因改造还是在多种 CAR 细胞中寻找最优答案,都对操作环境、设备及操作符合规范的要求尤其严格。Eppendorf系列产品不仅可以实现 CAR-T 细胞产品研发生产中的安全性、质量可控性、产品工艺一致性及数据合规性,更有高效节能和用户友好的特点。

    高密度细胞培养技术助力细胞治疗工艺产业化

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    细胞治疗产品的工艺开发及产业化挑战

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    CAR-T 在血液肿瘤惊艳的表现,让 CAR-T 无疑成为人类攻克癌症的重要武器。针对 CMC 研发生产的诸多困境,在通过现货型 CAR-T 降低成本,增加可及性,通过基因工程改造 CAR 增加实体瘤穿透性的不同策略尝试中,Eppendorf 将与您携手共同探索发展与未来。

    排版|木子久

    参考资料:
    [1]https://s21.q4cdn.com/104148044/files/doc_financials/quarterly_reports/2022/BMY-Q22022-Earnings-Press-Release.pdf
    [2]https://www.novartis.com/sites/novartis_com/files/q2-2022-media-release-en.pdf
    [3]https://s29.q4cdn.com/585078350/files/doc_financials/2022/q2/Gilead-Sciences-Q222-Earnings-Press-Release-2-August-2022.pdf
    [4]https://www1.hkexnews.hk/listedco/listconews/sehk/2022/0721/2022072101231_c.pdf
    [5]Crees, Z.D.; Ghobadi, A. Cellular Therapy Updates in B-Cell Lymphoma: The State of the CAR-T. Cancers 2021, 13, 5181
    [6]Nikhil C. Munshi et al, Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma, N Engl J Med . 2021 Feb 25;384(8):705-716.
    [7]Jesus G Berdeja et al,Ciltacabtagene autoleucel, a B-cell maturation antigen directed chimeric antigen receptor T-cell therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CARTITUDE-1): a phase 1b/2 open-label study,Lancet 2021; 398: 314–24
    [8]Victor Moreno et al, Adoptive cell therapy for solid tumors: Chimeric antigen receptor T cells and beyond,Current Opinion in Pharmacology 2021, 59:70–84
    [9]Mehmet Kemal Samur et al, Biallelic loss of BCMA as a resistance mechanism to CAR T cell therapy in a patient with multiple myeloma, NATURE COMMUNICATIONS | (2021) 12:868 | https://doi.org/10.1038/s41467-021-21177-5[10]Xu X, Huang S, Xiao X, Sun Q, Liang X, Chen S, Zhao Z, Huo Z, Tu S and Li Y (2021) Challenges and Clinical Strategies of CAR T-Cell Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia: Overview and Developments. Front. Immunol. 11:569117
    [11]Feiyan Mo et al, Taking T-Cell Oncotherapy Off-the-Shelf, Trends Immunol. 2021 Mar;42(3):261-272.
    [12]Nahmad, A.D., Reuveni, E., Goldschmidt, E. et al. Frequent aneuploidy in primary human T cells after CRISPRCas9 cleavage. Nat Biotechnol (2022). https://doi.org/10.1038/s41587-022-01377-0
    [13]Larson RC, Maus MV.Recent advances and discoveries in the mechanisms and functions of CAR T cells, Nat Rev Cancer . 2021 Mar;21(3):145-161.

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